1909. gada 24.augustā gadā Smiltenes skolu biedrība nodibināja tirdzniecības skolu, kura uzskatāma par mūsu izglītības iestādes sākumposmu. 1919.gadā uz šīs bāzes izveidoja Smiltenes reālskolu, 1921.gadā tā pārgāja valsts pārziņā ar nosaukumu Smiltenes Valsts vidusskola.

Ēka atradās pilsētas centrā, mācībām bija divi novirzieni– reālais un humanitārais, bet, sākot ar 1934.gadu, tikai humanitārais.

1928. gadā mācību iestādei piešķīra Valsts ģimnāzijas vārdu, 1940.gada 15.jūnijā iesvētīja ģimnāzijas karogu.

Otrā Pasaules kara beigās (1944) skolas ēka nodega.

Pēc Otrā Pasaules kara skola darbu uzsāka tagadējās telpās (Dakteru ielā 27), kur kopš 1937.gada strādāja Smiltenes 1.pamatskola. 1951.gadā abas skolas apvienojās Smiltenes vidusskolā, taču vidusskolēni mācījās otrajā maiņā pēcpusdienā, līdz 1973. gadā pabeidza skolas jauno korpusu.

Skola strādāja ar specializāciju atsevišķos mācību priekšmetos: kopš 1958./59.m.g. padziļināti mācīja ķīmiju (no 1962./63.m.g. arī agroķīmiju), kopš 1977./78.m.g. padziļināti apguva matemātiku un pedagoģiju, 70. – 80. gados bija vidusskolas klases ar darbmācības novirzienu (aušanas prasmes un jaunākās pārdevējas kvalifikācijas iegūšana).

Gadu gaitā skolā skolēnu skaits palielinājies no 597 līdz 1285 skolēniem.

Skolu cauri dažādiem laikiem vadījuši direktori: G.Šteinbriks (1909-1917), Gustavs Belke (1917-1919), Pauls Kundziņš (1919-1920.g. sept.), Kristaps Lielgalvis (1920.g.sept.-dec.), Valdonis Kalniņš (1921 – 1940.g.jūn.), Ernests Kalniņš (1940.g.jūn.-1941.g.pavasaris), Jānis Kains (direktora vietas izpildītājs 1941.g ), Osvalds Dankers (1941-1944), Elmārs Blīgzna (1944-1951; 1956-1967), Atis Krumovics (1951-1956), Jānis Sebris (1967-1973), Alfrēds Zalāns (1973-1980), Ausma Ikerte (1980-1988), Ainārs Mežulis (1988-2002), Aija Cunska (2002-2008), Velga Mālkalne (kopš 208.g. sept.)

Ģimnāzijas vārdu skola atguva 1996.gadā.

2008./2009.gads ir mūsu skolas 100.jubilejas gads.